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Ciliares defectuosos relacionados con defectos congénitos de la válvula cardíaca

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La válvula aórtica bicúspide (BAV) es el defecto de nacimiento de la válvula cardíaca más común y uno de los defectos de nacimiento más comunes de cualquier tipo, y afecta a alrededor de 70 millones de personas en todo el mundo. Una válvula aórtica sana tiene tres valvas; En la enfermedad BAV, dos de los foliolos se fusionan, lo que afecta la función de la válvula. En muchas personas con BAV, las válvulas eventualmente tendrán que ser reemplazadas o reparadas mediante cirugía cardíaca.

Un equipo de investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) descubrió que una mutación en un gen que controla la producción de cilios, pequeñas antenas que sobresalen de la superficie celular, está relacionada con el desarrollo de BAV.


En un artículo publicado en línea el 7 de agosto de 2019 en la revista Circulación, el equipo utilizó modelos animales y datos humanos para revelar que la enfermedad BAV y el estrechamiento de la válvula aórtica son causados ​​por la interrupción del exoquisto, un complejo de transporte que mueve la carga de los cilios a la membrana celular y permite el desarrollo de cilios y defectos en la producción de cilios .

La mayoría de las células tienen cilios, que las ayudan a "sentir" su entorno.

"Puedes pensar en los cilios como pequeñas antenas que las células usan para transmitirse información entre sí", dijo Diana Fulmer, Ph.D. candidato a MUSC y autor principal del manuscrito. "En las válvulas cardíacas, los cilios funcionan como centros de señalización durante el desarrollo para coordinar cómo las células y la matriz extracelular se organizan para formar tejido maduro".

Solo recientemente la comunidad médica ha comenzado a darse cuenta de cómo los cilios están involucrados en la salud y las enfermedades humanas.

"Hasta hace 20 años, la gente escribía que los cilios eran organelos vestigiales y no tenían función", dijo Joshua H. Lipschutz, M.D., profesor de medicina y director de la División de Nefrología en MUSC y coautor principal del artículo. "Ahora, hay todo un campo de ciliopatías".


Russell A. Norris, Ph.D., profesor asociado de medicina en el Departamento de Medicina Regenerativa y Biología Celular del MUSC y experto en biología y genética de válvulas cardíacas, es coautor principal del manuscrito. Norris comenzó a sospechar que los cilios estaban involucrados en la enfermedad BAV cuando notó que los pacientes con ciertas ciliopatías, o enfermedades de los cilios, también tenían enfermedad BAV. Esta observación condujo a una colaboración con Lipschutz, quien estudia la enfermedad renal poliquística autosómica dominante, o ADPKD, que es una enfermedad ciliar que afecta el riñón.

"Sabíamos que los pacientes con ADPKD tienen una incidencia mucho mayor de defectos cardíacos, incluida la enfermedad de la válvula aórtica bicúspide", dijo Lipschutz. "Entonces, hubo una asociación clínica muy fuerte".

Norris y Lipschutz escribieron una beca de colaboración con Simon Body, M.D., director del Consorcio de Válvula Aórtica Bicúspide y profesor asociado de anestesia en la Facultad de Medicina de Harvard, para descubrir cómo los cilios contribuyen a la enfermedad BAV. "Realmente fue una verdadera colaboración", dijo Lipschutz. La subvención fue financiada a través de la American Heart Association.

Ciliares defectuosos relacionados con defectos congénitos de la válvula cardíaca

Los investigadores primero compararon los genomas de adultos sanos y adultos con enfermedad por BAV. En un estudio de asociación de todo el genoma, las diferencias más asociadas en genomas se encontraron en o cerca de genes que son importantes en la regulación de la cilogénesis a través del exoquisto.

Los modelos animales se utilizaron para determinar si las mutaciones en una proteína de exocisto central, Exoc5, causaban enfermedades en otros organismos. Noquear o "deshabilitar" el gen para Exoc5 en el pez cebra obstruyó severamente el flujo sanguíneo del corazón, lo que conduce a una función cardíaca deficiente y muerte prematura. El pez cebra también mostró signos de otras ciliopatías.


Sorprendentemente, inyectar la secuencia genética correcta para Exoc5 en el pez cebra evitó que desarrollaran defectos cardíacos, lo que demuestra que la mutación estaba causando la enfermedad.

Luego, los investigadores desactivaron el gen Exoc5 en ratones, específicamente en las células que forman las válvulas cardíacas. Los ratones con ambas copias del gen discapacitado murieron temprano durante el desarrollo. Los ratones con solo una copia del gen discapacitado nacieron pero tenían una alta tasa de enfermedad BAV y problemas con la producción de cilios.

Los humanos con enfermedad por BAV a menudo desarrollan calcificación en su válvula aórtica, lo que lleva a estenosis o estrechamiento de la abertura de la válvula. Esto puede causar defectos funcionales graves en el corazón y es una indicación importante para la cirugía.

Curiosamente, los ratones con el gen de exoquisto discapacitado también desarrollaron válvulas aórticas calcificadas y tenían raíces aórticas significativamente más grandes.

"Vimos lo mismo que vemos en las personas", dijo Lipschutz. "Esto nos da un buen modelo animal para la enfermedad".

Este estudio proporciona una visión novedosa sobre el origen de la enfermedad por BAV.

"Mostramos que la causa de un defecto genético muy común y potencialmente letal en las personas se debió a los cilios y al exoquisto", dijo Lipschutz.

El conocimiento obtenido del estudio debería acelerar el desarrollo de nuevas terapias.

"Encontrar la causa de la enfermedad es el primer paso para encontrar una cura", dijo Lipschutz. "Ahora que sabemos qué lo está causando, podemos encontrar formas de tratarlo sin cirugía".



Más información: Diana Fulmer et al, Defectos en la maquinaria de exocisto-cilios causan enfermedad de la válvula aórtica bicúspide y estenosis aórtica, Circulación (2019) DOI: 10.1161 / CIRCULACIÓN AHA.119.038376

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