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El inhibidor de BRAF muestra resultados prometedores en pacientes pediátricos con glioma de bajo grado.

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Dabrafenib (Tafinlar), un inhibidor de BRAF aprobado para tratar ciertos tipos de melanoma adulto, mostró actividad en pacientes pediátricos con glioma de bajo grado, según los resultados publicados en Investigación clínica del cáncer, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.

"El glioma de bajo grado es el tumor cerebral más común que se observa en los niños. Si bien el pronóstico es bastante favorable, la discapacidad neurológica es un problema importante", dijo Darren Hargrave, MD, profesor clínico de neuro-oncología pediátrica en el Hospital Great Ormond Street en Londres.


"Una consideración importante para el tratamiento, particularmente en niños, es que el cerebro es un órgano muy vulnerable", explicó Hargrave. "El objetivo del tratamiento es detener el crecimiento del tumor, pero también queremos causar la menor cantidad de daño posible al cerebro normal".

Los pacientes a menudo son tratados con cirugía para extirpar todo o parte del tumor, que puede ser seguido por quimioterapia o radioterapia. Si bien la quimioterapia y la radioterapia son tratamientos efectivos, existen compensaciones para cada una de estas opciones, explicó Hargrave. La quimioterapia generalmente no causa efectos secundarios significativos en el cerebro normal, pero los pacientes pueden experimentar otros efectos secundarios graves y hospitalizaciones durante el curso del tratamiento, que puede variar de 12 a 18 meses. Por otro lado, la radioterapia generalmente se administra durante solo seis semanas, pero existe un mayor riesgo de daño al cerebro normal. Debido a los mayores riesgos de la radioterapia, la mayoría de los pacientes son tratados inicialmente con quimioterapia.

En este estudio de fase I / IIa, Hargrave y sus colegas examinaron la eficacia de una terapia oral dirigida llamada dabrafenib en pacientes con glioma pediátrico de bajo grado. Dabrafenib inhibe selectivamente una forma mutada de la proteína BRAF que causa el crecimiento celular. Esta mutación BRAF a menudo se encuentra en gliomas pediátricos de bajo grado.

"La ventaja teórica de una terapia dirigida es que el tumor puede controlarse, incluso reducirse, mientras causa menos daño al tejido normal", dijo Hargrave. "Limitar los efectos adversos sobre el tejido normal tiene el potencial de mejorar los resultados a largo plazo y la carga del tratamiento".

El estudio incluyó a un total de 32 pacientes, de entre 1 y 18 años, cuyos tumores tenían la mutación BRAF. Todos los pacientes habían recibido al menos una terapia previa. Quince de estos pacientes se inscribieron en la fase I del estudio, que también se publicó en Investigación clínica del cáncer a principios de este año, y 17 se inscribieron en la parte de la fase II. Los 17 pacientes en la porción de fase II fueron tratados con la dosis recomendada de fase II determinada en el estudio de fase I. Otros siete pacientes en la porción de fase I habían sido tratados con esta dosis. Todos los pacientes fueron tratados con una formulación pediátrica de dabrafenib.


Cinco pacientes no fueron evaluables para la respuesta objetiva, pero fueron evaluables y cumplieron los criterios de enfermedad estable. Según una revisión radiológica independiente, se observaron respuestas en 14 de los 27 pacientes evaluables. Un paciente tuvo una respuesta completa y 13 tuvieron respuestas parciales. La mediana de duración de la respuesta fue de 26 meses, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 35 meses. Once pacientes experimentaron progresión de la enfermedad.

Se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento en 29 pacientes, y nueve pacientes experimentaron eventos adversos de grado tres o cuatro relacionados con el tratamiento. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento; sin embargo, un paciente falleció dos semanas después de suspender la terapia debido a la progresión de la enfermedad.

"El número, la rapidez y el grado de respuestas que vimos con dabrafenib fueron más altos de lo que podríamos esperar al tratar el glioma pediátrico recidivante progresivo de bajo grado con quimioterapia", dijo Hargrave, pero advirtió que los resultados de un estudio aleatorizado de fase III que compara primero -line dabrafenib en combinación con el inhibidor de MEK trametinib y quimioterapia son necesarios antes de poder realizar comparaciones directas. El estudio de fase III está actualmente abierto para la inscripción.

"Si el estudio de fase III muestra un beneficio clínico, el dabrafenib podría convertirse en una nueva opción de tratamiento de primera línea para el glioma pediátrico de bajo grado", agregó Hargrave. Hargrave y sus colegas también están probando trametinib, solo y en combinación con dabrafenib, para el tratamiento de pacientes pediátricos con glioma de bajo grado previamente tratado.

Una limitación del estudio es la falta de datos sobre los efectos secundarios a largo plazo. Además, el diseño del estudio no permitió a los investigadores determinar la duración óptima del tratamiento. Otro estudio actualmente en desarrollo tendrá como objetivo recopilar estos datos.



Más información: Mark W. Kieran y col. Un estudio de fase I y farmacocinético de Dabrafenib oral en niños y adolescentes con tumores sólidos recurrentes o refractarios BRAF V600 con mutación positiva, Investigación clínica del cáncer (2019) DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-3572

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