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El modelo matemático encuentra las mutaciones cancerosas que importan

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Los investigadores han generado una larga lista de mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer, pero la selección de cuáles realmente impulsan a los tumores a crecer sin control y cuáles no ha sido un desafío. Un nuevo modelo matemático desarrollado por investigadores del Instituto Broad del MIT y del Hospital General de Harvard y Massachusetts (MGH) podría ayudar con esta tarea, al seleccionar con precisión las mutaciones "conductor" de las menos importantes "pasajeros". Hacer esto con mayor precisión podría ayudar a los desarrolladores de medicamentos a enfocar su trabajo en los verdaderos impulsores del cáncer.

Los modelos anteriores han identificado muchas mutaciones del conductor, pero en gran medida carecen de la capacidad de excavar en el genoma a escalas más finas, por lo que a menudo identificaban erróneamente las mutaciones de los pasajeros como conductores. Para reducir esta tasa de falsos positivos, los investigadores utilizaron datos de secuencia de más pacientes que los esfuerzos anteriores para construir un modelo más preciso. También explicaron las diferencias en la tasa de mutación general en todo el genoma.

"Estamos construyendo el modelo más preciso hasta la fecha de la tasa de fondo de mutaciones en el cáncer", dijo Gad Getz, director del grupo de análisis computacional del genoma del cáncer en el Broad Institute, la Cátedra Paul C. Zamecnik en Oncología en el MGH Cancer Center y coautor principal del estudio en Célula cancerosa. "Y estamos demostrando que nuestra lista de mutaciones de controladores está limpia de los falsos positivos que tenían los métodos anteriores".


Las mutaciones del cáncer tienden a reaparecer exactamente en los mismos puntos en los genomas de los pacientes. El modelo examinó estas ubicaciones, conocidas como "puntos críticos". Algunos puntos críticos se encuentran en los famosos genes impulsores del cáncer, como RAS y TP53, y sus efectos promotores del cáncer se han verificado en el laboratorio. Sin embargo, los autores demostraron que muchos otros puntos críticos son en realidad "puntos críticos de pasajeros", posiciones genómicas específicas en las que las mutaciones ocurren con frecuencia porque estas regiones se mutan fácilmente.

"Lo más importante que sale del documento es una advertencia a los investigadores de que solo porque vemos, digamos, 10 pacientes con cáncer que tienen el mismo par de bases mutado, eso no significa que sea un punto de mutación del conductor", dice Michael Lawrence , coautor principal del artículo, investigador en MGH y líder de grupo en biología computacional en el Broad Institute. "No significa que sea necesariamente una mutación que valdría la pena gastar dinero y tiempo haciendo un seguimiento en el laboratorio".

Aguja en un pajar

El equipo de investigación comenzó a trabajar en este nuevo modelo hace unos años, después de revisar algunos datos sorprendentes generados por otro modelo.

"A medida que los conjuntos de datos se hicieron cada vez más grandes, encontramos números increíblemente altos de estas mutaciones importantes de puntos críticos que se producen exactamente en la misma posición genómica en varios pacientes", dice Julian Hess, primer autor del artículo y miembro del laboratorio Getz. Parecía poco probable que cada mutación en todos estos puntos calientes fuera un conductor. Los investigadores comenzaron a cuestionar el modelo que estaban usando.


Utilizaron datos genéticos de aproximadamente 10,000 pacientes con cáncer para construir su nuevo modelo, y generaron una lista de mutaciones impulsoras con una reducción del 97 por ciento en la tasa de falsos positivos en relación con otros modelos.

El estudio también planteó nuevas preguntas, como por qué hay tantos puntos calientes de pasajeros.

"Los resultados del modelo indican que puede haber características genómicas aún no descubiertas que predisponen a ciertos pares de bases a ser mucho más intrínsecamente mutables que otros", dice Hess. Esta será un área de exploración en el futuro.

Los investigadores dicen que pueden tener que refinar el modelo aún más a medida que crecen los conjuntos de datos, para asegurarse de que las nuevas mutaciones de pasajeros no sean nombradas falsamente como conductores. Pero por ahora, dicen que su modelo está listo para que otros investigadores lo utilicen como un mejor punto de partida que el que había estado disponible antes.

"Los puntos críticos identificados por el nuevo modelo definitivamente pueden ser seguidos en futuras investigaciones con más confianza de que estas mutaciones son realmente importantes en el cáncer", dice Getz.



Más información: Julian M. Hess y col. Mutaciones de puntos de acceso de pasajeros en cáncer, Célula cancerosa (2019) DOI: 10.1016 / j.ccell.2019.08.002

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