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El virus del Ébola atenuado vivo mutante inmuniza a los primates no humanos

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La inoculación con un virus de Ébola que tiene mutaciones en una proteína llamada VP35 no causa enfermedad y provoca protección en los monos, según muestran los investigadores el 17 de septiembre en la revista Informes de celda. Los hallazgos sugieren que la función de evasión inmune de VP35 es un posible objetivo farmacológico, y puede ser posible desarrollar una vacuna viva atenuada contra el virus del Ébola en el futuro si se toman precauciones para evitar la reversión a la virulencia.

"Esta no es la próxima vacuna contra el virus del Ébola, pero el estudio muestra que es posible generar virus del Ébola que pueden crecer en el cultivo celular e inducir respuestas inmunes fuertes, pero representan un riesgo menor para los científicos", dice Christopher, coautor del estudio. Basler de la Universidad Estatal de Georgia. "Tales virus mutantes pueden ser útiles para estudiar de manera segura muchas funciones del virus Ébola".

La enfermedad por el virus del Ébola es una enfermedad rara pero grave, a menudo mortal, en humanos. Hasta finales de 2013, el virus del Ébola causó brotes esporádicos y aislados, principalmente en África Central. Pero la epidemia 2013-2016 que afectó a más de 28,000 personas resultó en más de 11,000 muertes y la propagación de casos desde África Occidental a Europa y los Estados Unidos. Los brotes posteriores en la República Democrática del Congo resaltan aún más la importancia de comprender los factores que contribuyen a la virulencia del virus del Ébola.


Actualmente, no existe un tratamiento autorizado que neutralice el virus, pero se está desarrollando una variedad de terapias. Las vacunas para proteger contra el ébola también se están desarrollando y se han utilizado para ayudar a controlar la propagación de brotes en Guinea y en la República Democrática del Congo. "La mayoría de los candidatos actuales a la vacuna contra el Ébola expresan una sola proteína viral, la glicoproteína, pero los pacientes que sobreviven a la infección desarrollan respuestas robustas de células T a otras proteínas virales", dice Basler. "Esto sugiere que un candidato a vacuna que exprese todas las proteínas virales puede provocar una respuesta inmune más amplia y potencialmente más efectiva".

En el nuevo estudio, Basler se asoció con Thomas Geisbert de la Rama Médica de la Universidad de Texas, Ilhem Messaoudi de la Universidad de California, Irvine y Hideki Ebihara de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, para desarrollar un virus mutante que expresa todo los genes del virus Ébola y tiene la estructura de una partícula real del virus Ébola. Generaron un virus con tres mutaciones en la proteína VP35, que desempeña un papel importante en la evasión de las respuestas inmunes del huésped.

Específicamente, se sabe que VP35 suprime la producción de proteínas del sistema inmunitario llamadas interferones tipo I e inhibe la maduración de las células dendríticas, que presentan antígenos para las células T y sirven como mensajeros entre los sistemas inmunes innato y adaptativo. "Queríamos determinar cómo estas funciones de VP35 impactaban la enfermedad del virus del Ébola y las respuestas inmunes del huésped en el modelo animal que refleja más estrechamente la enfermedad humana", dice Basler.

Un estudio previo demostró que la infección con un virus Ébola mutante VP35 protege a los conejillos de Indias contra el desafío posterior con un virus de Ébola adaptado a conejillos de Indias. Pero en general, los modelos de roedores se protegen más fácilmente del desafío mediante enfoques antivirales o vacunales que los modelos de primates no humanos, que son susceptibles a las mismas cepas del virus del Ébola que causan enfermedades en humanos. "Los estudios anteriores tampoco han evaluado cuidadosamente las respuestas inmunitarias al virus del Ébola mutante VP35, como lo hemos hecho en nuestro estudio", dice Basler.

Para probar si su virus mutante protegería a los primates no humanos contra la infección por Ébola, los investigadores lo utilizaron para inocular tres macacos cynomolgus, el modelo animal que sirve como el estándar de oro para evaluar la virulencia del virus del Ébola. La infección con el virus mutante activó la presentación del antígeno y las vías de inmunidad innatas y provocó el aumento de las frecuencias de proliferación de las células T y B y la producción de anticuerpos.


Después de 28 días, los investigadores desafiaron a los monos con una dosis letal de virus Ébola no modificado. Dos monos sobrevivieron sin indicios de enfermedad, pero uno murió nueve días después. Para inducir una respuesta más protectora, los investigadores inocularon cinco macacos con una dosis más alta del virus mutante. La vacunación causó una enfermedad leve en tres de los monos. Esta vez, todos los animales sobrevivieron sin signos clínicos detectables después de ser desafiados con una dosis 300 veces mayor que la dosis estándar de desafío letal 100 por ciento del virus del Ébola no modificado. Pero la mayoría de los monos mostraron cambios hematológicos temporales, como un recuento bajo de plaquetas o un bajo número de glóbulos blancos.

"Estos datos demuestran que VP35 es un factor de evasión inmune del virus del Ébola crítico y proporciona información sobre los mecanismos inmunes del control del virus del Ébola", dice Basler. "Mostramos que la supresión de VP35 de las respuestas de interferón es un requisito clave para que el virus del Ébola cause enfermedad, y la función de VP35 afecta no solo las defensas antivirales innatas sino también las respuestas inmunes adaptativas. Debido a que es crítica para la virulencia, la función de supresión de interferón de VP35 es un objetivo potencial de drogas ".

Aunque el virus del Ébola mutante está altamente atenuado y puede inmunizar primates no humanos, exhibe una replicación sorprendentemente robusta en el cultivo celular. "Esta combinación de características hace que el virus del Ébola mutante sea potencialmente adecuado para la investigación sin las restricciones desafiantes impuestas por la contención de nivel de bioseguridad 4, que se utiliza para los microbios más peligrosos", dice Basler.

Los autores dicen que el virus mutante aún no es adecuado como vacuna porque primero sería necesario superar los obstáculos regulatorios y asegurarse de que múltiples mutaciones atenuantes diferentes eviten que el virus se revierta y se vuelva virulento. En futuros estudios, los investigadores planean investigar si un enfoque similar podría usarse para atenuar los virus relacionados. También están interesados ​​en identificar mutaciones adicionales que aún permitirían que el virus se replicara al tiempo que evita que cause la enfermedad.



Más información: Informes de celda, Woolsey y Menicucci et al .: "Un virus Ébola mutante VP35 carece de virulencia pero puede provocar inmunidad protectora al desafío del virus de tipo salvaje" https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19) 31095-2, DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.08.047

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