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La actividad de las proteínas de dedo de zinc selectivas de alelo de la enfermedad en modelos preclínicos de la enfermedad de Huntington

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Sangamo Therapeutics, Inc., una compañía de medicina genómica, anunció hoy la publicación de un manuscrito que describe la actividad de los factores de transcripción de la proteína de dedo de zinc con alelo selectivo (ZFP-TF) en modelos preclínicos de la enfermedad de Huntington (HD). Los datos se publicaron en línea el 1 de julio y aparecerán en la edición de julio de 2019 de Medicina natural.

La publicación describe la investigación realizada por Sangamo y sus colaboradores en la Fundación CHDI, en la que los ZFP-TF fueron diseñados para atacar selectivamente la forma mutante del gen huntingtina (HTT) y reprimir su transcripción, disminuyendo selectivamente la producción de la proteína mutante Huntingtina (mHTT). Los datos preclínicos de fibroblastos y neuronas derivadas de pacientes con EH demostraron que una sola administración de ZFP-TF resultó en la represión selectiva de más del 99 por ciento de los alelos de la enfermedad HTT que causan HD en un amplio rango de dosis, mientras se preserva la expresión de al menos el 86 por ciento de alelos HTT de tipo salvaje sanos.

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo progresivo, mortal, causado por una mutación dominante que implica la expansión de una repetición de trinucleótido CAG en el exón 1 del gen HTT. Los alelos de la enfermedad totalmente penetrante de HTT mutante tienen más de 39 repeticiones CAG, pero la mayoría de los pacientes con EH tienen una copia saludable de HTT de tipo salvaje con menos de 22 repeticiones CAG. Dirigidos por el primer autor Bryan Zeitler, Ph.D., los científicos de Sangamo diseñaron ZFP-TFs capaces de unir preferentemente conjuntos de repetición CAG más largos en el alelo de la enfermedad mientras evitan el conjunto de repetición más corto en el alelo sano. Estos ZFP-TF exhibieron selectividad de alelo de enfermedad y también demostraron un alto nivel de especificidad para la repetición de HTT mutante en comparación con otros genes que contienen CAG en el genoma humano.


"Desde que se identificó la mutación que causa la enfermedad de Huntington en 1993, el objetivo final de la investigación de la EH ha sido desarrollar una terapia que pueda dirigirse directamente a la repetición de CAG mutante mientras se evita la forma de tipo salvaje dado su importante papel en muchas funciones celulares, "dijo Gillian Bates, Ph.D., profesora de Neurociencia Molecular, Instituto de Neurología Queen Square, UCL, Londres, quien jugó un papel clave en el esfuerzo internacional para clonar el gen HTT y la mutación que causa la enfermedad y no participa en el estudio. . "El enfoque ZFP-TF de Sangamo es particularmente convincente porque representa un tratamiento selectivo de alelos potencialmente universal que podría requerir una administración única. Si se traduce con éxito en la clínica, esto podría ser transformador para los pacientes y sus familias".

Los datos de estudios preclínicos in vivo que utilizan diferentes modelos de ratones con EH demostraron mejoras en un rango de puntos finales moleculares, histopatológicos, electrofisiológicos y otros puntos funcionales después del tratamiento con ZFP-TF de Sangamo. En las neuronas cultivadas a partir del modelo de ratón zQ175 (~ 188 repeticiones CAG) de HD, el suministro de AAV recombinante de ZFP-TF a neuronas primarias dio como resultado una reducción de mTNA HTT mutante y proteína HTT en más del 98 por ciento sin reducción de HTT de tipo salvaje . In vivo, los agregados tóxicos de la proteína HTT mutante se redujeron en más del 99 por ciento. Además, los déficits electrofisiológicos zQ175 bien caracterizados en el cerebro se revirtieron completamente después del tratamiento con ZFP. La restauración funcional de biomarcadores neuronales también se demostró mediante varias medidas, incluido el uso de ligandos de imágenes PET en ratones vivos. Este resultado tiene el potencial de traducirse para su uso como marcador de eficacia en ensayos clínicos. Los resultados se confirmaron y ampliaron en un modelo de ratón adicional de HD, en el que el tratamiento con ZFP-TF condujo a la represión de la proteína HTT mutante y a una mejora significativa en la función motora.

Finalmente, las extensas evaluaciones de tolerabilidad in vivo no mostraron evidencia de una respuesta neuroinflamatoria o cambios en el comportamiento o la función locomotora en ratones tratados con ZFP-TF hasta los 15 meses de edad. Esto sugiere que la expresión estriatal a largo plazo de ZFP-TF es generalmente bien tolerada en ratones.

"Estos estudios presentan la primera demostración directa de la represión transcripcional selectiva de alelo de la enfermedad en el locus del gen Huntingtin mutado. Si bien varias terapias reductoras de HTT avanzan a la clínica, todas se basan en enfoques indirectos que no se dirigen directamente a la mutación. Además, "Estas estrategias reducen tanto la HTT mutante como la normal o emplean la orientación al alelo que se limita a un subgrupo de pacientes, en algunos casos que requieren múltiples inyecciones intratecales durante la vida de un paciente", dijo Adrian Woolfson, MD, Ph.D., Vicepresidente Ejecutivo de Sangamo Presidente de Investigación y Desarrollo. "Los ZFP-TF diseñados por Sangamo demostraron una combinación de alta selectividad, especificidad de todo el genoma y tolerabilidad a largo plazo que creemos que establece un nuevo punto de referencia para los factores de transcripción diseñados. En general, estos datos proporcionan evidencia preclínica convincente de la posible viabilidad del ZFP de Sangamo -TF plataforma de regulación de genes como un nuevo enfoque terapéutico de modificación de la enfermedad para el tratamiento de la enfermedad de Huntington ".

Sobre la enfermedad de Huntington


La enfermedad de Huntington (HD) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que generalmente se presenta en adultos de entre 30 y 50 años. La HD es causada por una mutación en uno de los alelos del gen de la huntingtina (HTT), dejando solo una copia funcional o saludable de HTT en la célula. La HTT mutada produce la proteína HTT mutante, lo que conduce a una profunda pérdida neuronal y al deterioro progresivo de las capacidades motoras, psiquiátricas y cognitivas. Actualmente no hay terapias modificadoras de la enfermedad disponibles para la EH.

Acerca de la plataforma de regulación genética de Sangamo

La tecnología de regulación génica del factor de transcripción de la proteína del dedo de zinc de Sangamo (ZFP-TF) está diseñada para reprimir (regular negativamente) o activar (regular) selectivamente la expresión de un gen específico o alelo genético después de una sola administración. Esta tecnología permite apuntar a una amplia gama de enfermedades que requieren la regulación de la expresión génica endógena y difiere de otros enfoques, como la terapia génica o la edición del genoma mediada por nucleasas con dedos de zinc (ZFN), que están diseñados para reemplazar o corregir un gen faltante o mutado o Secuencia de ADN

Sangamo está desarrollando ZFP-TF como un nuevo enfoque terapéutico para enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Sangamo tiene una colaboración con Pfizer, desplegando el enfoque de regulación del gen ZFP-TF para reprimir la expresión del alelo mutado del gen C9ORF72 vinculado a formas genéticas de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (FTD). Sangamo también está desarrollando ZFP-TF para regular a la baja la expresión de tau, una proteína asociada con la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.

Takeda Pharmaceutical Company Limited está trabajando con Sangamo en otros ZFP-TF diseñados para diseñar selectivamente el gen HTT mutante y reprimir su transcripción. Takeda tiene la intención de evaluar este posible candidato clínico para el tratamiento de la EH en posibles estudios preclínicos que permitan la investigación de nuevos medicamentos (IND).



Más información: Bryan Zeitler y col. La represión transcripcional selectiva de alelos de HTT mutante para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, Medicina natural (2019). DOI: 10.1038 / s41591-019-0478-3

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