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La investigación sugiere cómo la toxina ambiental producida por las algas puede conducir a la ELA

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¿Se puede usar una computadora para explicar por qué una toxina ambiental puede conducir a una enfermedad neurodegenerativa? Según los investigadores del Penn State College of Medicine, una simulación generada por computadora les permitió ver cómo una toxina producida por las floraciones de algas en el agua salada podría causar esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Los investigadores investigaron una toxina ambiental llamada β-metilamino-L-alanina (BMAA) que se ha relacionado con un aumento significativo de la aparición de ELA esporádica en poblaciones con un consumo dietético frecuente de fuentes de alimentos que contienen altos niveles de BMAA, incluida la población Chamorro de Guam, donde La incidencia de ELA es aproximadamente 100 veces mayor que otras poblaciones.

La toxina es producida por las cianobacterias, un alga azul-verde, y puede ocurrir en los ecosistemas marinos. Según los investigadores, BMAA se acumula en tiburones, mariscos y comederos de fondo, por lo que las poblaciones que dependen principalmente de estas fuentes de alimentos pueden estar en riesgo.


Elizabeth Proctor, profesora asistente de neurocirugía, y Nikolay Dokholyan, profesor de farmacología, utilizaron una computadora para investigar por qué la exposición a la toxina puede conducir al desarrollo de enfermedades como la ELA.

Según los investigadores, si BMAA se convierte en parte de una proteína llamada superóxido dismutasa de cobre-zinc (SOD1), la proteína puede adoptar una forma que es tóxica para las neuronas.

Proctor, que posee un doctorado en bioinformática y biología computacional, dijo que el estudio puede ser un modelo para investigar casos no genéticos de ELA, que representan el 90% de todos los diagnósticos.

"Nuestros resultados sugieren la necesidad de una mayor investigación de los patrones de modificación de SOD1 en pacientes con ELA", dijo Proctor. "Si podemos determinar los patrones moleculares del inicio y la progresión de la enfermedad, puede ayudar en el desarrollo del estilo de vida y las intervenciones preventivas para la ELA esporádica".

Lo que eludió a los investigadores fue una explicación de por qué BMAA condujo al desarrollo de ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.


En su estudio, publicado en PLOS Biología Computacional, Proctor y Dokholyan propusieron que BMAA hace que la proteína SOD1 se pliegue en una forma que es tóxica para las neuronas.

Las proteínas se construyen utilizando 20 aminoácidos de acuerdo con "recetas" específicas codificadas en el ADN. Los cambios leves en los "ingredientes" pueden dar como resultado proteínas que no pueden funcionar de la manera en que se supone que deben hacerlo. Proctor dijo que si hay suficiente BMAA en una neurona motora que está construyendo SOD1, puede confundirse con el aminoácido L-serina, que tiene propiedades similares.

Según los investigadores, que usaron modelos informáticos para ver cómo se vería la proteína con BMAA en lugar de serina, esta sustitución altera de manera crítica la estructura y la estabilidad de la proteína.

Según Nikolay Dokholyan, profesor de farmacología y coautor del estudio, se han asociado más de 150 mutaciones de SOD1 con ALS, pero los cambios estructurales de esas mutaciones no son suficientes para afectar la estabilidad de la proteína.

"SOD1 tiene un mayor nivel de estabilidad en comparación con la mayoría de las proteínas normales", dijo Dokholyan, quien tiene un doctorado en física. "Aunque muchas mutaciones en esta proteína están asociadas con la ELA, los cambios resultantes en su estructura no son lo suficientemente fuertes como para causar una desestabilización significativa".

La serina, el aminoácido con el que compite BMAA, aparece diez veces en la "receta" para SOD1. Los investigadores probaron su teoría sustituyendo BMAA por serina en cada una de esas diez ocurrencias utilizando un programa informático desarrollado por Dokholyan. Observaron que la incorporación de BMAA tuvo efectos perjudiciales para la estructura y la estabilidad de la proteína y causó que se pliegue o adopte su forma de manera incorrecta.


Según los investigadores, estudiar patrones de modificaciones de SOD1 en pacientes puede ser útil para desarrollar posibles intervenciones para la ELA esporádica. Un ejemplo de una posible intervención es la suplementación con L-serina para personas expuestas a una gran cantidad de BMAA.

Aunque el estudio sugiere una conexión entre dos pruebas de ALS, Dokholyan dice que muchos factores moleculares contribuyen a la presentación de síntomas que los médicos ven.

"Una variedad de mutaciones genéticas y factores externos, como la exposición a BMAA, están asociados con la ELA", dijo Dokholyan. "Si podemos descubrir un patrón, puede dar pistas sobre cómo desbloquear otros".



Más información: Elizabeth A. Proctor y cols., La sustitución de la serina por β-metilamino-L-alanina en SOD1 sugiere un papel directo en la etiología de la ELA, PLOS Biología Computacional (2019) DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1007225

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