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La respuesta a los medicamentos dirigidos a genes depende del tipo de cáncer.

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Un nuevo estudio revela que los cánceres con las mismas debilidades genéticas responden de manera diferente a los medicamentos dirigidos según el tipo de tumor del paciente.

El estudio está diseñado para provocar cambios en el pensamiento sobre la medicina de precisión, porque muestra que la genética del cáncer de un paciente no siempre es suficiente para determinar si responderá a un tratamiento.

Los investigadores ya están comenzando a diseñar ensayos clínicos con la falla genética y el tipo de tumor en mente, y creen que algunos medicamentos contra el cáncer que han "fallado" en un tipo de tumor podrían rescatarse en otro con la misma mutación genética.


Los científicos del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres descubrieron que las células cancerosas de una variedad de tipos de tumores con los mismos cambios genéticos enviaban diferentes señales moleculares cuando se trataban con medicamentos de precisión, y que esto afectaba la forma en que las células reaccionaban al tratamiento.

Muchos cánceres comparten debilidades genéticas que pueden atacarse usando los mismos tratamientos específicos, pero los médicos han notado antes que estos medicamentos no siempre fueron igualmente efectivos en personas con diferentes tipos de tumores.

El nuevo estudio de células de cánceres de pulmón, intestino y páncreas demuestra que existen marcadas diferencias biológicas en la forma en que las células cancerosas de diferentes tipos de tumores responden a medicamentos dirigidos a genes.

La investigación se publica en la revista. Terapéutica del cáncer molecular hoy, y fue financiado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud, Cancer Research UK, y el Centro de Investigación Biomédica NIHR en The Royal Marsden NHS Foundation Trust y el Instituto de Investigación del Cáncer (ICR).

Los investigadores observaron 30 tipos diferentes de células cancerosas en el laboratorio, desde tumores intestinales, pulmonares y pancreáticos, midiendo los cambios en las moléculas de "encendido y apagado" en las células vinculadas a siete genes de cáncer conocidos.


Descubrieron que los medicamentos que bloquearon el gen común del cáncer PI3K, incluido un medicamento experimental descubierto en el ICR llamado pictilisib, tuvieron efectos variables en diferentes tipos de cáncer.

Una de las formas en que funciona PI3K es activar el interruptor de apagado de una proteína relacionada, AKT, para detener el crecimiento tumoral, pero en este estudio, las células de cáncer de intestino eran menos propensas que las células de cáncer de pulmón a apagar AKT en respuesta a pictilisib.

Los investigadores creen que este tipo de señales celulares 'dinámicas', que varían según el fondo del tejido, podrían explicar por qué los medicamentos dirigidos pueden funcionar de manera diferente en personas cuyos tumores tienen los mismos defectos genéticos.

Al observar la respuesta al pictilisib con más detalle, los investigadores analizaron el efecto del medicamento en células tomadas de 10 pacientes tratados en The Royal Marsden cuyos tumores tenían fallas en KRAS, el gen mutado con mayor frecuencia en el cáncer.

Descubrieron que pictilisib provocó un aumento en otro cambio de proteína, llamado MEK, en tres de las siete muestras tomadas de personas con cáncer de intestino, pero en ninguna de las tres muestras de pacientes con cáncer de pulmón.

El estudio se realizó en células en el laboratorio, y se necesitarán estudios más grandes para descubrir los cambios de señalización en respuesta a medicamentos dirigidos con más detalle.


Pero los investigadores creen que los hallazgos afectarán el resultado de los ensayos clínicos en curso, y los resultados ya están influyendo en el diseño de ensayos en etapas tempranas que prueban el beneficio de nuevos medicamentos que bloquean el gen KRAS.

En el futuro, el trabajo también podría llevar a los investigadores a mirar hacia atrás en los tratamientos existentes que se consideraron 'fallidos', y reevaluar su beneficio en diferentes tipos de cáncer.

Ofreciendo una comprensión más profunda de la complejidad del cáncer y la respuesta al tratamiento, la investigación forma parte de la ambiciosa estrategia de ICR para superar la evolución y la resistencia a los medicamentos en su Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer.

El profesor Udai Banerji, subdirector de la Unidad de Desarrollo de Medicamentos del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, dijo:

"Descubrimos que las células de diferentes tipos de cáncer respondían de manera muy diferente a los medicamentos dirigidos a las mismas fallas genéticas, lo que sugiere que si el tumor de alguien tiene una falla genética particular, no podemos suponer automáticamente que un medicamento dirigido a esa falla funcionará para ellos".

"Nuestro nuevo estudio sugiere que debemos tener en cuenta el tipo de cáncer al diseñar ensayos clínicos que prueben el beneficio de los tratamientos dirigidos a cambios genéticos específicos, y que ya no agrupamos a las personas que participan en los ensayos clínicos solo por las fallas genéticas en su tumor".

"Lo que es emocionante es que ahora podríamos mirar hacia atrás a los medicamentos dirigidos que 'fallaron' antes de ingresar a la clínica, para ver si algún tratamiento existente podría ofrecer beneficios a las personas con otros tipos de cáncer que no sean los tipos de tumor en los que se probaron originalmente".

El profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, dijo:

"La medicina de precisión ha impulsado grandes avances en el tratamiento del cáncer en las últimas dos décadas, dando a algunos pacientes meses o años de vida extra con muchos menos efectos secundarios que la quimioterapia tradicional".

"Este nuevo estudio aporta matices al paradigma de la medicina de precisión y muestra que la historia no es tan sencilla como relacionar un medicamento con la genética de un cáncer".

"Si podemos entender mejor cómo atacar el mismo gen puede tener diferentes efectos dependiendo del tipo de tumor, puede ayudarnos a predecir con mayor precisión cómo responderán los pacientes al tratamiento".



Más información: Adam Stewart et al., Las diferencias en los patrones de señalización sobre la inhibición de PI3K revelan la especificidad del contexto en los cánceres mutantes de KRAS, Terapéutica del cáncer molecular (2019) DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-18-0727

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