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Los científicos reducen el daño por accidente cerebrovascular en ratones al calmar las células inmunes fuera del cerebro

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En lugar de tratar de reparar las células nerviosas dañadas por un derrame cerebral, los científicos de Stanford apuntaron a un conjunto de células inmunes de primera respuesta que viven fuera del cerebro pero corren al sitio de un derrame cerebral. Funcionó.

Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han demostrado que suprimir la actividad de un pequeño conjunto de células inmunes en ratones después de haber sufrido un derrame cerebral reduce sustancialmente su daño cerebral, aumenta su tasa de supervivencia y mejora su rendimiento motor días después.


Los hallazgos sugieren que la supresión selectiva de estas células inmunes, que migran al cerebro después de un derrame cerebral, podría tratar el derrame cerebral de manera significativa incluso días después de que ocurra, dijo Katrin Andreasson, MD, profesora de neurología y ciencias neurológicas.

Tal enfoque puede ser preferible porque las células inmunes en cuestión expresan de manera única, en sus superficies, una molécula que actúa como un altavoz inflamatorio. Bajar su volumen suaviza la disposición inflamatoria de las células inmunes.

Un artículo que describe el estudio fue publicado en línea el 1 de julio en Inmunología de la naturaleza. Andreasson es el autor principal. El autor principal es el investigador postdoctoral Qingkun Liu, Ph.D.

"Este nuevo enfoque funcionó", dijo Andreasson. "Podría significar que podemos prevenir gran parte del daño cerebral y las pérdidas funcionales que ocurren después de un derrame cerebral simplemente atacando la respuesta inmune en lugar de las células nerviosas o los vasos sanguíneos dañados".

Después de un derrame cerebral, el cerebro es invadido por células inmunes activadas, cuya actividad alcanza su punto máximo aproximadamente dos días después del derrame cerebral y continúa enfureciéndose durante unos días más después de eso. El nuevo estudio examinó ratones cuyo flujo sanguíneo en una arteria cerebral había sido interrumpido durante 45 minutos con un procedimiento que causa un derrame cerebral.


Causa principal de discapacidad

Los accidentes cerebrovasculares son la quinta causa principal de muerte y la principal causa de discapacidad en los Estados Unidos porque la lesión cerebral que la acompaña es difícil de deshacer o solucionar.

"Es un gran problema", dijo Andreasson. "Los mejores tratamientos disponibles ahora, las infusiones de fármacos anticoagulantes y la cirugía de eliminación de coágulos, son útiles solo para una fracción de aquellos que sufren derrames cerebrales, y en muchos casos solo si estas intervenciones se realizan dentro de las primeras horas posteriores. Pero lo perjudicial La actividad inmune en la que nos hemos centrado en este estudio es típica y continúa durante días ".

La gran mayoría de los accidentes cerebrovasculares se producen porque un coágulo se aloja en un vaso sanguíneo que suministra oxígeno y otros nutrientes al cerebro. El corte repentino de oxígeno daña el tejido cerebral que depende de ese vaso sanguíneo. Una vez que se reanuda la circulación, los productos de descomposición que generan inflamación de las células muertas o moribundas se transportan desde el cerebro lesionado a sitios distantes en el cuerpo, llamando la atención de los "primeros respondedores" inmunes llamados células mieloides que residen principalmente en el bazo, efectivamente un cuartel para las células inmunes y el torrente sanguíneo. La basura cerebral atasca muchas de esas células mieloides en equipo inflamatorio, induciéndolas a migrar al cerebro en busca de problemas.

Los vasos sanguíneos que impregnan el cerebro tienen paredes bien selladas que normalmente impiden la entrada de células mieloides en el órgano. Pero esas células pueden penetrar esta llamada barrera hematoencefálica si se ve comprometida por la ruptura de las paredes de los vasos sanguíneos donde se produjo un derrame cerebral. La inflamación en el cerebro persiste durante varios días después de un accidente cerebrovascular, daña aún más el tejido y agrava la pérdida de función de los pacientes.

Muchas células mieloides, pero no otras células inmunes, expresan cantidades detectables de una proteína conocida como TREM1 en sus superficies. TREM1, dijo Andreasson, es un "altavoz inflamatorio" que, cuando se activa, conduce a las células mieloides a un frenesí. Mientras que TREM1 presumiblemente cumple la función legítima de estimular las células mieloides para atacar a los patógenos, la sobrecarga de TREM1 se ha implicado en sepsis, aterosclerosis, cáncer y otras enfermedades.


Detener el fuego amigo

No hay terapias disponibles para detener el fuego amigable de las células mieloides sobre el tejido cerebral después de un derrame cerebral. Pero Andreasson y sus colegas pudieron hacerlo en ratones al bloquear TREM1.

Andreasson y sus colegas mostraron por primera vez que los niveles de TREM1 en las células mieloides en el bazo y el torrente sanguíneo aumentaron poco después de que los ratones experimentaron accidentes cerebrovasculares. A las 48 horas del accidente cerebrovascular, un número sustancial de células mieloides ricas en TREM1 había alcanzado la parte del cerebro afectada por el accidente cerebrovascular. Sus números comenzaron a disminuir solo dos días después, y todavía estaban presentes en el día seis, lo que sugiere que desactivar estas células incluso varios días después de un accidente cerebrovascular podría ser beneficioso.

Cuando los científicos compararon los efectos de un derrame cerebral en ratones normales con otros ratones en los que se había eliminado el gen para TREM1, descubrieron que los ratones a los que les faltaba el gen tenían áreas cerebrales afectadas más pequeñas y mayores tasas de supervivencia, se movían más rápido, caminaban mejor, crecían en sus patas traseras mejor y más estables en sus pies.

Los investigadores de Stanford reprodujeron los efectos de eliminar TREM1 mediante la inyección sistemática de ratones regulares con un péptido señuelo llamado LP17. Este segmento de proteína, efectivamente una pequeña porción de TREM1, absorbe sustancias que normalmente se unen y activan TREM1. Los ratones recibieron LP17 justo cuando el flujo sanguíneo al cerebro se reanudó después del procedimiento inductor de apoplejía y quedaron protegidos de las consecuencias de la enfermedad. De manera notable, menos células mieloides llegaron al cerebro, produciendo áreas cerebrales afectadas por accidentes cerebrovasculares de menos de la mitad del tamaño de las de los animales que recibieron inyecciones de placebo. También se observaron efectos beneficiosos si se administró LP17 a las 4,5 horas después del accidente cerebrovascular. Las inyecciones seriales de LP17 a las 4,5, 18, 26 y 48 horas después de un accidente cerebrovascular aumentaron significativamente la coordinación motora de los ratones y otras medidas de solidez neurológica una semana después del accidente cerebrovascular.

"Dar a los animales LP17 fue casi tan bueno como eliminar TREM1", dijo Andreasson.

Los investigadores descubrieron, para su sorpresa, que durante el combate cuerpo a cuerpo inflamatorio posterior al accidente cerebrovascular, las células mieloides intestinales se acumulan. Trillones de bacterias a menudo útiles y generalmente inofensivas ocupan la luz intestinal, el núcleo hueco del intestino. Cuando golpea un derrame cerebral, el sistema nervioso simpático, que inerva el intestino, libera una sacudida que hace que la pared intestinal normalmente herméticamente sellada tenga fugas. Las bacterias pueden salir de la luz y, por primera vez, encontrarse con el ejército permanente de macrófagos, un tipo de célula mieloide principal, estacionado en el revestimiento intestinal.

La expresión de TREM1 en los macrófagos intestinales saltó después de un derrame cerebral, desatando una inflamación que aflojó aún más la pared intestinal, encontraron los científicos. Pero la administración de LP17 al comienzo de un accidente cerebrovascular redujo la permeabilidad intestinal y la consiguiente fuga bacteriana en el torrente sanguíneo.

LP17 se está probando en ensayos clínicos en Francia para contrarrestar la sepsis, una tormenta de inflamación sistémica potencialmente mortal causada cuando el sistema inmune reacciona de forma exagerada a una infección microbiana.

"Si este péptido señuelo termina trabajando en sepsis, es obvio intentarlo en un accidente cerebrovascular", dijo Andreasson.



Más información: Qingkun Liu y col. Las respuestas periféricas de TREM1 a los inmunógenos cerebrales e intestinales amplifican la gravedad del accidente cerebrovascular, Inmunología de la naturaleza (2019) DOI: 10.1038 / s41590-019-0421-2

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