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Los fármacos en investigación bloquean la pérdida ósea en ratones que reciben quimioterapia

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La pérdida ósea que puede conducir a osteoporosis y fracturas es un problema importante para los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y radiación. Dado que la hormona estrógeno juega un papel importante en el mantenimiento de la salud ósea, la pérdida ósea es especialmente pronunciada entre las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que reciben tratamiento con terapias destinadas a eliminar el estrógeno.

Los hombres y los niños tratados por otros tipos de cáncer también experimentan pérdida ósea, lo que sugiere que eliminar el estrógeno no es el único desencadenante que conduce a la degeneración ósea.

Al estudiar ratones, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han encontrado un impulsor de la pérdida ósea relacionada con el tratamiento del cáncer. Han demostrado que la radiación y la quimioterapia pueden detener la división celular en el hueso, lo que resulta en una respuesta al estrés conocida como senescencia. Según el nuevo estudio, la senescencia celular impulsa la pérdida ósea en ratones hembra más allá de lo que se ve por la ausencia de estrógeno solo. Los investigadores encontraron además que este proceso ocurre en hombres y mujeres y es independiente del tipo de cáncer. Y quizás lo más importante, los investigadores demostraron que dicha pérdida ósea se puede detener tratando a los ratones con cualquiera de los dos medicamentos en investigación que ya se están evaluando en ensayos clínicos.

El estudio aparece el 13 de enero en Investigación sobre el cáncer, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.

"Los investigadores han entendido que esta pérdida ósea se debe a algo más que a la pérdida hormonal", dijo la autora principal Sheila A. Stewart, Ph.D., profesora de biología y fisiología celular. "Los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y radiación pierden mucho más hueso que las mujeres con cáncer de seno tratados con inhibidores de la aromatasa, que eliminan el estrógeno. Y los niños que aún no han pasado por la pubertad y no están produciendo mucho estrógeno, también pierden hueso". quería entender qué causa la pérdida ósea más allá de la falta de estrógeno y si podemos hacer algo para detenerlo ".

Detener la pérdida ósea podría mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer. La pérdida ósea conduce a un mayor riesgo de fracturas que continúa muchos años después del tratamiento. Esta pérdida de densidad ósea hace que sea mucho más probable que los pacientes desarrollen fracturas en la pelvis, las caderas y la columna vertebral, lo que afecta la movilidad y aumenta el riesgo de muerte.

Los investigadores estudiaron la pérdida ósea en ratones tratados con dos medicamentos de quimioterapia comunes, doxorrubicina y paclitaxel, así como en ratones que recibieron radiación en una extremidad, para comprender si los efectos de la pérdida ósea fueron similares en los diferentes tipos de terapias contra el cáncer. En todas las situaciones, los tratamientos indujeron el proceso de senescencia celular.

"La senescencia es una respuesta crónica al estrés en una célula que impide que se divida y también produce la liberación de muchas moléculas, algunas de las cuales mostramos la pérdida ósea", dijo Stewart, quien también es el director asociado de ciencias básicas en Siteman Cancer Centro en el Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Las células en los huesos de los ratones que fueron más afectadas por las terapias contra el cáncer incluyeron a los responsables de la remodelación ósea. Estos son conjuntos de células que logran un equilibrio vital entre el desmantelamiento del hueso viejo y la construcción de hueso nuevo en su lugar. Este equilibrio se ve alterado en condiciones como la osteoporosis, en la que las células que forman los huesos ya no pueden seguir el ritmo de las células que desmantelan los huesos. El nuevo estudio sugiere que el equilibrio es aún más descabellado después de la terapia contra el cáncer: la actividad de las células de construcción ósea se ralentiza y la actividad de las células que extraen el hueso viejo en realidad se acelera.

Los investigadores demostraron que podrían prevenir la pérdida ósea en los ratones si tomaran medidas para eliminar las células que ya no se dividen, eliminando así las señales moleculares que producen las células que provocan la pérdida ósea. Hacia posibles terapias, Stewart y sus colegas demostraron que podían lograr un efecto similar con dos tipos diferentes de compuestos que bloquean estas señales moleculares.

Los fármacos en investigación, un inhibidor de p38MAPK y un inhibidor de MK2, bloquean diferentes partes de la misma vía que conduce a la pérdida ósea. Stewart y sus colegas también publicaron un estudio en 2018 que muestra que los dos inhibidores desaceleraron el crecimiento del cáncer de mama metastásico en ratones. El inhibidor de p38MAPK se está probando en ensayos clínicos de EE. UU. Para detectar enfermedades inflamatorias, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Y el inhibidor de MK2 está a punto de ser evaluado como una terapia para la artritis reumatoide.

Los pacientes con cáncer con riesgo de pérdida ósea a menudo son tratados con medicamentos para la osteoporosis, incluidos los bifosfonatos y el denosumab. Ambos tienen algunos efectos secundarios indeseables, como dolor muscular y óseo y, debido a la forma en que funcionan, pueden ser menos deseables para los niños cuyos huesos aún están creciendo.

"Los inhibidores que estudiamos tienen una toxicidad extremadamente baja, por lo que estamos interesados ​​en explorar si podrían ser una opción mejorada para detener la pérdida ósea en niños que reciben terapia contra el cáncer", dijo Stewart. "También estamos interesados ​​en realizar un ensayo clínico para evaluar estos medicamentos en mujeres con cáncer de seno metastásico para ver si podemos retrasar el crecimiento metastásico y también preservar la salud ósea en estos pacientes".



Más información: Yao Z, Murali B, Ren Q, Luo X, Faget DV, Cole T, Ricci B, Thotala D, Monahan JB, van Deursen J, Baker D, Faccio R, Schwarz J, Stewart SA. La senescencia inducida por la terapia conduce a la pérdida ósea. Investigación sobre el cáncer. 13 de enero de 2020.

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