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Nueva forma de enfocarse en la diversidad y evolución del cáncer

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Los científicos han revelado detalles en primer plano de una molécula vital involucrada en la combinación y combinación de información genética dentro de las células, lo que abre el potencial de atacar las proteínas de esta familia para combatir la diversidad y evolución del cáncer.

Un equipo del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres descubrió la estructura tridimensional y la función de esta proteína 'mix n match', que ayuda a controlar un proceso relacionado con la progresión del cáncer y la resistencia a los medicamentos.

Los investigadores creen que el estudio abre una nueva forma potencialmente emocionante para abordar los cánceres resistentes a los medicamentos y explorará la posibilidad en el nuevo Centro pionero de descubrimiento de medicamentos contra el cáncer de £ 75 millones.


El estudio se publica en el Revista Bioquímica hoy (14 de septiembre) y fue financiado por Cancer Research UK con el apoyo adicional del Fondo Faringdon, creado por el Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) para poner en marcha proyectos de alto riesgo tras una generosa donación filantrópica.

Los investigadores del ICR investigaron la estructura y función de una molécula conocida como DHX8. Esto pertenece a una clase de proteínas involucradas en un proceso fundamental en la vida llamado 'empalme alternativo', que afecta al 95 por ciento de los genes humanos.

El empalme se lleva a cabo una vez que el código de ADN se ha copiado en ARN, con ciertas piezas cortadas y el resto pegado para crear un código final que se traduce en proteína.

En el empalme alternativo, los trozos de ARN que se cortan o se mantienen pueden variarse para crear múltiples proteínas a partir de un solo gen, lo que aumenta la diversidad de proteínas disponibles para las células.

Cuando el empalme alternativo sale mal, puede generar cambios en las proteínas dentro de las células, lo que puede provocar cáncer o alimentar la diversidad, evolución y resistencia a los medicamentos del cáncer.


El empalme se lleva a cabo mediante un complejo compuesto por proteínas y ARN, que cambia constantemente durante el corte y pegado del ARN. DHX8 es un miembro crucial de este complejo y ayuda a liberar el ARN terminado en la célula para que pueda traducirse en proteína.

En este nuevo estudio, los investigadores examinaron cómo la proteína humana DHX8 se une al ARN y actúa para desentrañar el ARN del resto de la maquinaria de empalme.

También determinaron las primeras estructuras cristalinas de rayos X de alta resolución de DHX8 con y sin ARN, permitiéndoles no solo visualizar la estructura molecular de la proteína sino también obtener pistas clave sobre su función.

En particular, el estudio arrojó luz sobre los roles de regiones estructurales específicas de DHX8, incluidas las denominadas regiones 'motivo DEAH', 'bucle de gancho' y 'giro de gancho', que se demostró que eran vitales para la función de DHX8.

A continuación, los investigadores quieren estudiar con mayor detalle cómo DHX8 puede contribuir al cáncer, y creen que su estudio abrirá formas de bloquear a los miembros de la familia de las proteínas como un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento.

Intentar combatir la diversidad del cáncer es una de las estrategias centrales que persigue ICR como parte de un programa de investigación pionero para superar la capacidad de los cánceres de adaptarse, evolucionar y volverse resistentes a los medicamentos.


El ICR, un instituto de caridad e investigación, está recaudando los últimos £ 14 millones de una inversión de £ 75 millones en el nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer para albergar el primer programa mundial de terapias 'anti-evolución'.

El líder del estudio, Dr. Rob van Montfort, líder del equipo en Hit Discovery y diseño estructural en el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, dijo:

"Nuestro estudio ha arrojado nueva luz sobre la estructura y la función de una proteína crucial involucrada en el proceso de empalme alternativo, en el que la información genética se mezcla y combina para crear múltiples moléculas de proteínas a partir de un solo gen".

"Las células cancerosas aprovechan el empalme alternativo para diversificar, evolucionar y escapar de los mecanismos reguladores del cuerpo. Al determinar la estructura molecular detallada de una de las moléculas de proteínas clave involucradas en el empalme alternativo, hemos abierto nuevas vías potencialmente emocionantes para el tratamiento del cáncer".

El coautor del estudio, el profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, dijo:

"Estamos entusiasmados de estudiar más estas proteínas de 'mezclar y combinar', porque creemos que nuestros hallazgos abren una nueva ruta para ayudar a bloquear las vías evolutivas del cáncer y potencialmente superar la resistencia a los medicamentos.

"Este es exactamente el tipo de enfoque que planeamos adoptar dentro de nuestro nuevo y pionero Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer, que una vez completado albergará el primer descubrimiento de medicamentos 'darwiniano' del mundo programado para superar los desafíos gemelos de la evolución del cáncer y la resistencia a los medicamentos".

La Dra. Emily Farthing, gerente de información de investigación en Cancer Research UK, dijo:

"Esta investigación proporciona información valiosa sobre cómo las células cancerosas secuestran un proceso en nuestras células para hacerlas más diversas y les permite evadir el tratamiento. Aunque se necesita más trabajo para construir sobre estos hallazgos, esta investigación podría abrir la posibilidad de nuevas terapias contra el cáncer en el futuro."



Más información: Catarina Felisberto-Rodrigues et al., La caracterización estructural y funcional de la ARN helicasa DHX8 humana proporciona información sobre el mecanismo de liberación de ADP estimulada por ARN, Revista Bioquímica (2019) DOI: 10.1042 / BCJ20190383

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