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Un posible tratamiento para la anemia de Diamond-Blackfan nada a la vista

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El pez cebra, además de ser popular en los acuarios, es un buen sustituto para estudiar enfermedades humanas. Comparten aproximadamente el 70 por ciento de sus genes con los humanos, y pueden estudiarse a gran escala, lo que permite a los científicos probar cientos, incluso miles de drogas a la vez simplemente agregando la droga a su agua.

Una de esas pruebas surgió con un nuevo tratamiento potencial para un trastorno sanguíneo raro, la anemia de Diamond-Blackfan (DBA): un medicamento llamado trifluoperazina, que normalmente se usa para tratar trastornos psicóticos. Ahora está en un ensayo clínico para DBA en adultos, y Leonard Zon, MD, investigador de hematología / oncología y director del programa de Investigación de Células Madre en el Hospital de Niños de Boston, lo considera como el cuarto medicamento que su equipo ha identificado en el pez cebra para llegar a los pacientes.


"Estamos emocionados de participar en este ensayo", dice Akiko Shimamura, MD, Ph.D., directora del Programa de Síndrome de Mielodisplásico y Falla de la Médula Ósea en el Centro de Trastornos de Sangre y Cáncer Infantil Dana-Farber / Boston. "El DBA se describió por primera vez en nuestra división de hematología, y estamos comprometidos a traducir los descubrimientos científicos básicos para ayudar a nuestros pacientes. La identificación de nuevas terapias que sean más efectivas y menos tóxicas sería un avance importante para estos pacientes".

Falta de glóbulos rojos

Como Louis K. Diamond, MD, y Kenneth Blackfan, MD, de Boston Children's describieron en 1938, los niños con DBA no pueden producir glóbulos rojos maduros y funcionales. Su médula ósea comienza el proceso, creando células progenitoras llamadas proeritroblastos. Pero las células no pueden diferenciarse más y, en cambio, mueren. Incluso hoy, el único tratamiento son los corticosteroides, que fallan en alrededor del 20 por ciento de los pacientes o causan efectos secundarios prohibitivos. Muchos pacientes deben confiar en las transfusiones de sangre de por vida para obtener los glóbulos rojos que necesitan.

En las últimas dos décadas, en parte a través del trabajo en Boston Children'sSin embargo, las causas genéticas del DBA se han enfocado, revelando que la mayoría de las mutaciones se encuentran en los genes de varias proteínas en los ribosomas, orgánulos celulares que a su vez construyen proteínas. Las mutaciones dejan a las células progenitoras con muy pocos ribosomas funcionales para producir glóbulos rojos.

Ayudando a los progenitores de glóbulos rojos a mantenerse con vida


Zon y sus colegas decidieron profundizar más con el pez cebra. Crearon una línea de peces deficientes en una de las proteínas ribosómicas, rps29, descubierto por el laboratorio para ser mutado en DBA. Al observar los embriones de pez cebra, el equipo pudo ver que tenían muy pocos glóbulos rojos, similar a las personas con DBA.

En experimentos, el equipo descubrió que la vía p53, conocida por regular el ciclo celular y que se sabe que está involucrada en DBA, se vuelve más activa cuando rps29 es deficiente, lo que ayuda a desencadenar la muerte de los progenitores de glóbulos rojos. Cuando el equipo de Zon mutaba deliberadamente p53 en su pez cebra deficiente en rps29, las células progenitoras sobrevivieron y comenzaron a producir glóbulos rojos.

"Al igual que en pacientes humanos, el desarrollo de sangre en nuestro pez mutante se bloqueó en la etapa proeritroblastos", explica Zon. "Pero si eliminamos p53 y bloqueamos la muerte celular, aparecerían glóbulos rojos. Luego preguntamos, ¿podemos encontrar un medicamento que altere la acción de p53 y rescate la enfermedad?"

Zon y sus colegas pusieron su pez cebra deficiente en rps29 en su sistema de detección de drogas de alto rendimiento, cargando los pequeños embriones en placas y exponiéndolos a bibliotecas de compuestos conocidos, incluidas muchas drogas ya aprobadas por la FDA. Descubrieron que la producción de glóbulos rojos revivió en peces expuestos a medicamentos conocidos como inhibidores de calmodulina, incluida la trifluoperazina (TFP). TFP también restableció el desarrollo de glóbulos rojos en un modelo de ratón de DBA, que también implica la mutación de rps29.

De pez cebra a ratones y humanos

En experimentos separados, Zon y sus colegas mutaron rps19, el gen más común mutado en DBA, en progenitores de glóbulos rojos humanos. Las células mutadas no pudieron diferenciarse en glóbulos rojos, pero podría hacerlo cuando se agregó TFP.


El ensayo clínico de fase 2 de TFP, dirigido por Adrianna Vlachos, MD, de los Institutos Feinstein de Investigación Médica en Northwell Health (Long Island, NY), inscribirá a seis pacientes en ese momento y les dará dosis crecientes de TFP.

Zon cree que si la TFP funciona bien en el ensayo, también podría beneficiar a los pacientes con DBA causado por otras mutaciones de proteínas ribosómicas, e incluso a algunos pacientes con otras anemias. Su laboratorio está trabajando en modificaciones del medicamento para minimizar sus efectos secundarios conocidos.

"Todas las formas de DBA tienen un bloqueo para la diferenciación de glóbulos rojos, por lo que este medicamento podría rescatarlos a todos, así como a otras anemias que tienen este problema de muerte celular", dice.

Sondeo de DBA con células iPS

En trabajos relacionados, el laboratorio de Zon se asoció con el laboratorio Boston Children's de George Daley, MD, Ph.D., para modelar mutaciones RPS19 en células progenitoras sanguíneas hechas de dos pacientes con DBA, utilizando tecnología de células madre pluripotentes inducidas. Cargaron las células en un sistema de detección de drogas de alto rendimiento e identificaron otro compuesto, SMER28, que aumentó el número de células progenitoras eritroides y, a su vez, glóbulos rojos, cuando se agregaron a los cultivos. (Este medicamento aún no ha progresado a la clínica).

En cuanto al pez cebra, también han llevado a ensayos clínicos de nuevos medicamentos para carcinoma adenoide quístico y melanoma y una droga mejorar los trasplantes de sangre del cordón umbilical para cáncer y trastornos sanguíneos.



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