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VIH eliminado de los genomas de animales vivos

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En un importante esfuerzo de colaboración, los investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple y el Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC) eliminaron por primera vez el ADN del VIH-1 competente en replicación, el virus responsable del SIDA, de los genomas. de animales vivos. El estudio, publicado en línea el 2 de julio en la revista Comunicaciones de la naturaleza, marca un paso crítico hacia el desarrollo de una posible cura para la infección humana por VIH.

"Nuestro estudio muestra que el tratamiento para suprimir la replicación del VIH y la terapia de edición génica, cuando se administra de forma secuencial, puede eliminar el VIH de las células y los órganos de los animales infectados", dijo Kamel Khalili, Ph.D., Laura H. Carnell, profesora y presidenta del Departamento. de Neurociencia, Director del Centro de Neurovirología y Director del Centro Integral de NeuroAIDS en la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple (LKSOM). El Dr. Khalili y Howard Gendelman, MD, Margaret R. Larson, profesora de Enfermedades Infecciosas y Medicina Interna, Presidenta del Departamento de Farmacología y Neurociencia Experimental y Directora del Centro de Enfermedades Neurodegenerativas de la UNMC, fueron investigadores principales del nuevo estudio.

"Este logro no hubiera sido posible sin un esfuerzo extraordinario del equipo que incluyó virólogos, inmunólogos, biólogos moleculares, farmacólogos y expertos farmacéuticos", dijo el Dr. Gendelman. "Solo uniendo nuestros recursos juntos pudimos hacer este descubrimiento innovador".


El tratamiento actual contra el VIH se centra en el uso de la terapia antirretroviral (TAR). El ART suprime la replicación del VIH pero no elimina el virus del cuerpo. Por lo tanto, el ART no es una cura para el VIH y requiere un uso de por vida. Si se detiene, el VIH se recupera, renovando la replicación y alimentando el desarrollo del SIDA. El rebote del VIH se atribuye directamente a la capacidad del virus para integrar su secuencia de ADN en los genomas de las células del sistema inmunitario, donde permanece latente y fuera del alcance de los medicamentos antirretrovirales.

En trabajos anteriores, el equipo del Dr. Khalili utilizó la tecnología CRISPR-Cas9 para desarrollar un novedoso sistema de edición y administración de terapia génica destinado a eliminar el ADN del VIH de los genomas que albergan el virus. En ratas y ratones, mostraron que el sistema de edición de genes podía extirpar eficazmente grandes fragmentos de ADN del VIH de las células infectadas, lo que afecta significativamente la expresión del gen viral. Sin embargo, de manera similar a ART, la edición de genes no puede eliminar completamente el VIH por sí solo.

Para el nuevo estudio, el Dr. Khalili y sus colegas combinaron su sistema de edición de genes con una estrategia terapéutica desarrollada recientemente conocida como ART de liberación lenta y efectiva de acción prolongada (LASER). LASER ART fue desarrollado conjuntamente por el Dr. Gendelman y Benson Edagwa, Ph.D., Profesor Asistente de Farmacología en la UNMC.

LASER ART se dirige a los santuarios virales y mantiene la replicación del VIH a niveles bajos durante largos períodos de tiempo, reduciendo la frecuencia de la administración de ART. Los medicamentos de larga duración fueron posibles gracias a los cambios farmacológicos en la estructura química de los fármacos antirretrovirales. El fármaco modificado se empaquetó en nanocristales, que se distribuyen fácilmente a los tejidos donde es probable que el VIH esté latente. A partir de ahí, los nanocristales, almacenados dentro de las células durante semanas, liberan lentamente el medicamento.

Según el Dr. Khalili, "queríamos ver si LASER ART podría suprimir la replicación del VIH el tiempo suficiente para que CRISPR-Cas9 elimine completamente las células del ADN viral".


Para probar su idea, los investigadores utilizaron ratones diseñados para producir células T humanas susceptibles a la infección por VIH, lo que permite la infección viral a largo plazo y la latencia inducida por ART. Una vez que se estableció la infección, los ratones fueron tratados con LASER ART y posteriormente con CRISPR-Cas9. Al final del período de tratamiento, se examinó la carga viral en ratones. Los análisis revelaron la eliminación completa del ADN del VIH en aproximadamente un tercio de los ratones infectados por el VIH.

"El gran mensaje de este trabajo es que se necesita CRISPR-Cas9 y la supresión del virus a través de un método como LASER ART, administrado en conjunto, para producir una cura para la infección por VIH", dijo el Dr. Khalili. "Ahora tenemos un camino claro para avanzar hacia ensayos en primates no humanos y posiblemente ensayos clínicos en pacientes humanos dentro del año".



Más información: Los tratamientos secuenciales con ARTE LÁSER y CRISPR eliminan el VIH-1 en un subconjunto de ratones infectados humanizados, Comunicaciones de la naturaleza (2019) DOI: 10.1038 / s41467-019-10366-y , https://nature.com/articles/s41467-019-10366-y

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